Inflamacao e hipersensibilidade

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1- CARACTERIZAR O PROCESSO INFLAMATÓRIO
❤ Inflamação:
❤ A sua função é livrar o hospedeiro tanto da causa
inicial da lesão celular microrganismos, toxinas) como
das consequências dessa lesão ( células e tecidos
necrosados).❤ Sem a inflamação, infecções não
seriam reconhecidas, feridas nunca cicatrizariam e
tecidos lesados permaneceriam constantemente
purulentos.
❤ É uma resposta benéfica do hospedeiro a invasores
estranhos e ao tecido necrótico, mas também pode
causar dano tecidual.❤ Os principais componentes da
inflamação são uma reação vascular e uma resposta
celular; ambas são ativadas pelos mediadores que são
derivados das proteínas do plasma e de várias
células.❤ As etapas da resposta inflamatória podem
ser lembradas como os cinco Rs: (1) reconhecimento
do agente lesivo, (2) recrutamento de leucócitos, (3)
remoção do agente, (4) regulação (controle) da
resposta e (5) resolução (reparo).❤ Células epiteliais,
macrófagos do tecido e células dendríticas, leucócitos
e outros tipos de células expressam receptores que
percebem a presença de microrganismos e de dano.
As proteínas circulatórias reconhecem os
microrganismos que, eventualmente, tenham entrado
no sangue. ❤O resultado da inflamação aguda é a
eliminação do estímulo nocivo, seguido de diminuição
da reação e reparo do tecido lesado, ou a lesão
persistente resultando na inflamação crônica.
-> a Reação inflamatória típica se desenvolve por meio de
uma série de etapas em sequência:
1- O Agente agressor, que se situa nos tecidos
extravasculares, é reconhecido pelas células
hospedeiras
2- Os leucócitos e as proteínas do plasma( Beta globulinas
Incluem proteínas como a transferrina, que transporta ferro, e a
complemento C3, que faz parte do sistema de defesa imunológica,
além de imunoglobulinas G) são recrutadas da circulação
para o local onde o agente está.
3-Leucócitos e proteínas são ativados e trabalham
juntos para destruir e eliminar a substância agressora.
4- A Reação é controlada e concluída (Ocorre quando o
agente agressor é eliminado, Os mediadores são
decompostos e dissipados, e os leucócitos apresentam
meia-vida curta nos tecidos, São ativados mecanismos anti
inflamatórios, que servem para controlar a resposta e impedir
que ela cause danos excessivos ao hospedeiro)
5- O tecido lesado é reparado.(O tecido lesado é
substituído por meio de regeneração das células
sobreviventes e preenchimento de defeitos residuais com
tecido conjuntivo cicatrização)
1.1 CAUSAS
♡ Infecções (bacteriana, virótica, fúngica, parasitária) e
toxinas microbianas estão entre as causas mais
comuns e importantes. Os diferentes patógenos
infecciosos suscitam respostas anti inflamatórias
variadas, desde uma inflamação aguda leve que
causa pouco ou nenhum dano duradouro e erradica
com sucesso a infecção á reações sistêmicas severas
que podem ser fatais, até reações crônicas
prolongadas que causem lesão tecidual extensa. Os
resultados são determinados principalmente pelo tipo
de patógeno e, até certo ponto, pelas características
do hospedeiro, as quais são pouco definidas.
♡ A necrose dos tecidos propicia a inflamação,
independentemente da causa da morte celular, que
pode incluir isquemia (fluxo sanguíneo reduzido, a
causa do infarto do miocárdio), trauma e lesões físicas
e químicas (lesão térmica, como ocorre em
queimaduras ou congelamento; irradiação; exposição
a algumas substâncias químicas ambientais).
♡Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira,
suturas) podem deflagrar inflamação porque causam
lesão tecidual traumática ou transportam
microrganismos. Até mesmo algumas substâncias
endógenas podem ser consideradas potencialmente
nocivas se grandes quantidades forem depositadas
nos tecidos; tais substâncias incluem cristais de urato
(na doença da gota), cristais de colesterol (na
aterosclerose) e lipídios (na síndrome metabólica
associada à obesidade).
♡Reações imunes (também chamadas de reações de
hipersensibilidade) são aquelas em que o sistema
imune, normalmente protetor, causa dano nos próprios
tecidos do indivíduo. As respostas imunes lesivas são
direcionadas contra antígenos próprios, causando as
doenças autoimunes, ou são reações excessivas
contra substâncias, como em alergias, ou contra
microrganismos do ambiente. A Inflamação é a
principal causa de lesão tecidual nessas doenças.
Devido ao fato de os estímulos para as respostas
inflamatórias (p. ex., antígenos próprios e ambientais)
não poderem ser eliminados, as reações autoimunes e
alérgicas tendem a ser persistentes e dificultar a cura,
sendo frequentemente associadas à inflamação
crônica, além de serem causas importantes de
morbidade e mortalidade. A Inflamação é induzida por
citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras células
do sistema imune.
1.2 Reconhecimento deMicrorganismos e Células
Danificadas
Macrófagos, cél dendríticas e mastócitos liberam
mediadores como aminas vasoativas e citocinas que
reconhecem Damps e Pamps
♡ Receptores celulares para microrganismos. As
células expressam receptores na membrana
plasmática (para microrganismos extracelulares), os
endossomos (para microrganismos ingeridos) e o
citosol (para microrganismos intracelulares), que
permitem que as células percebam a presença de
invasores estranhos em qualquer compartimento
celular. Família dos receptores Tolllike (TLRs); São
expressos em muitos tipos de células, incluindo as
células epiteliais (as quais os microrganismos entram
a partir do ambiente externo), células dendríticas,
macrófagos e outros leucócitos. O envolvimento
desses receptores deflagra a produção de moléculas
abrangidas na inflamação, inclusive as moléculas de
adesão nas células endoteliais, citocinas e outros
mediadores.
♡ Sensores de dano celular. Todas as células têm
receptores citosólicos que reconhecem um conjunto
diverso de moléculas que são liberadas ou alteradas
como consequência do dano celular. Essas moléculas
incluem ácido úrico (um produto da quebra do DNA),
ATP (liberado da mitocôndria danificada),
concentrações intracelulares reduzidas de K+ (devido
à perda de íons pela lesão da membrana plasmática)
e até o DNA quando é liberado no citoplasma e não
concentrado no núcleo, como, normalmente, deveria
ser, entre outras. Esses receptores ativam um complexo
citosólico multiproteico denominado de
inflamassomo(Sensor: Uma proteína que reconhece o
estímulo perigoso. As proteínas mais comuns são os
receptores tipo NOD (NLRs). Adaptador: Uma proteína
que liga o sensor à caspase-1. A mais conhecida é a
ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD).
Caspase-1: Uma protease que cliva
as pro-formas das citocinas IL-1β e
IL-18, convertendo-as em suas
formas ativas.
- O qual induz a produção da
citocina (IL-1) que recruta
leucócitos e, então, induz a
inflamação. As mutações
“ganho de função” no sensor
são a causa de doenças raras
conhecidas como síndromes
autoinflamatórias, que se caracterizam pela
inflamação espontânea; os antagonistas da IL-1 são
tratamentos efetivos para esses distúrbios.
♡ Outros receptores celulares envolvidos na
inflamação. Além dos microrganismos diretamente
reconhecidos, muitos leucócitos expressam receptores
para as caudas Fc dos anticorpos e para as proteínas
do complemento. Esses receptores reconhecem os
microrganismos opsonizados e promovem a ingestão
e a destruição dos microrganismos, além de
inflamação.
1.3 Tipos
❤ Inflamação Aguda
Componentes:
(1) dilatação de pequenos vasos levando a aumento
no fluxo sanguíneo;
(2) aumento de permeabilidade da microvasculatura,
que permite que as proteínas do plasma e os
leucócitos saiam da circulação;
(3) emigração de leucócitos da microcirculação, seu
acúmulo no foco da lesão e sua ativação para eliminar
o agente agressor.
• Quando um organismo encontra um agente lesivo, os
fagócitos que residem em todos os tecidos tentam eliminar
esses agentes. Ao mesmo tempo, os fagócitos e outras
células do tipo sentinela nos tecidos reconhecem a presença
da substância estranha e reagem por meio da liberação de
citocinas, mensageiros lipídicos e outros mediadores da
inflamação.Alguns desses mediadores agem nos pequenos
vasos sanguíneos no entorno, promovendo o efluxo de
plasma e o recrutamento de leucócitos circulantes para o
sítio no qual o agente agressor está localizado.
Reações dos Vasos Sanguíneos
♡ Alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade
dos vasos, ambas destinados à maximização do
movimento das proteínas e leucócitos do plasma para
fora da circulação, em direção ao local da infecção ou
lesão.
♡ O deslocamento de fluidos, proteínas e células
sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido
intersticial ou das cavidades corporais é conhecido
como exsudação, e em casos de infecções bacterianas a
exsudação pode resultar na formação de pus, que é um tipo
de exsudato purulento, rico em leucócitos neutrófilos mortos,
restos celulares e, muitas vezes, microrganismos.
Exsudato é o fluido extravascular que apresenta uma elevada
concentração protéica e contém resíduos celulares. Sua
presença implica que há aumento de permeabilidade dos
pequenos vasos sanguíneos provocada por algum tipo de
lesão tecidual e uma reação inflamatória contínua.
Transudato; é um fluido com baixo conteúdo proteico
(albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa
gravidade específica. Trata-se, essencialmente, de um
ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de desequilíbrio
osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem
aumento correspondente na permeabilidade vascular.
O edema denota excesso de fluido no tecido intersticial ou
das cavidades serosas, que pode ser ou um exsudato ou um
transudato.
ALTERAÇÕES NO FLUXO E NOCALIBRE VASCULAR
1- VASOCONSTRIÇÃO PERIFÉRICA INICIAL.
É uma resposta rápida e transitória, com duração de
poucos segundos. Para tentar minimizar o dano e a
perda de sangue.
-Por que ?
Reflexo neurogênico: A lesão desencadeia um reflexo
que causa a contração dos vasos sanguíneos na área
afetada. Que visa minimizar a perda de sangue.
Liberação de mediadores químicos: Células
danificadas e mastócitos liberam substâncias como a
serotonina, que contribuem para a vasoconstrição.
Prepara o ‘’terreno’’ para a vasodilatação.
Concentração de mediadores: A breve vasoconstrição
"aprisiona" os mediadores inflamatórios no local da
lesão, aumentando sua concentração local. Quando a
vasoconstrição cessa e a vasodilatação se inicia, esses
mediadores já estão prontos para agir de forma mais
eficiente.
2- A VASODILATAÇÃO
É induzida pela ação de vários mediadores, sobretudo
a histamina, nos músculos lisos vasculares. É uma das
primeiras manifestações de inflamação aguda.
Inicialmente, a vasodilatação envolve as arteríolas e,
então, leva à abertura de novos leitos capilares na
área. O resultado é o fluxo sanguíneo aumentado, que
é a causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local
da inflamação.
Aumento do fluxo sanguíneo: A vasodilatação permite
que um maior volume de sangue chegue ao local da
lesão, trazendo células de defesa, nutrientes e oxigênio
para a área. Mediada por:
Histamina: Liberada por mastócitos, basófilos e
plaquetas
Prostaglandinas: Derivadas do ácido araquidônico, as
prostaglandinas promovem vasodilatação,
sensibilização de terminações nervosas e febre.
Óxido nítrico (NO): Produzido pelas células endoteliais,
o NO é um potente vasodilatador e inibe a agregação
plaquetária.
Bradicinina: Forma um sistema enzimático que
promove vasodilatação, aumento da permeabilidade
vascular e dor.
Aumento de permeabilidade damicrovasculatura
-Gera extravasamento de fluido rico em proteínas (um
exsudato) nos tecidos extravasculares.
-extravasamento de fluido rico em proteína nos
tecidos extravasculares. A perda de fluido e o diâmetro
aumentado do vaso levam a fluxo sanguíneo mais
lento, concentração de hemácias em pequenos vasos
e aumento de viscosidade do sangue. Essas alterações
resultam na obstrução dos pequenos vasos com
hemácias se movimentando lentamente, uma
condição denominada estase, que é vista como
congestão vascular e vermelhidão localizada do tecido
envolvido. À medida que a estase se desenvolve, os
leucócitos sanguíneos, principalmente os neutrófilos, se
acumulam ao longo do endotélio vascular. Ao mesmo
tempo, as células endoteliais são ativadas por
mediadores produzidos nos locais de infecção e dano
tecidual, expressando níveis aumentados de moléculas
de adesão. Os leucócitos, então, aderem ao endotélio
e, logo depois, migram através da parede vascular
para dentro do tecido intersticial.
Ocorre aMarginação:
-As hemácias por serem menores e mais leves se
juntam no centro do vaso e as células mais pesadas,
como leucócitos, se concentram na periferia do vaso. O
que ajuda na diapedese.
。Ocorre uma adesão dos leucócitos ao endotélio. Por
meio das células endoteliais. Primeiramente FROUXA e
por selectinas; Os leucócitos circulantes expressam
moléculas de adesão, como as L-selectinas. Essas
moléculas interagem fracamente com as selectinas do
endotélio, permitindo que os leucócitos "rolem" ao
longo da parede do vaso até chegarem no local
desejado.
・ Durante o rolamento, os leucócitos são expostos a
sinais químicos como quimiocinas que os ativam. Essa
ativação leva a uma mudança conformacional nas
integrinas, tornando-as de baixa para alta afinidade.
Em que ao encontrarem com as integrinas endoteliais
como a ICAM-1, se ligam fortemente ancorando
firmemente o leucócito ao endotélio. Os leucócitos
param de rolar, seus citoesqueletos são
reorganizados,e, assim, se espalham sobre a superfície
endotelial.
- A transmigração/Diapedese
- Com o aumento do fluxo, as cél endoteliais acabam
sofrendo uma retração, diminuindo de tamanho, o que
as afasta de uma para outra, garantindo que as
células marginalizadas possam se ‘’espremer’’ e
atravessar o vaso, conferindo o sinal cardinal de
edema pelo líquido extravasado, exsudato, junto, e
calor pelo fluxo aumentado e proximidade com a pele,
e eritema, pela intensidade de hemácias passando.
-Os leucócitos aderidos ao endotélio "escaneiam" a
superfície endotelial em busca de locais de junção
entre as células endoteliais, que são mais permeáveis
chamados de junções celulares. A PECAM-1( CD31) se
concentra nas junções intercelulares do endotélio,
formando heterófilos (ligações moleculares) com as
PECAM-1 presentes nos leucócitos. Essa interação cria
uma espécie de ponte entre o leucócito e a célula
endotelial. A ligação da PECAM-1 nos leucócitos
desencadeia uma série de eventos de sinalização
intracelular que levam à reorganização do
citoesqueleto, facilitando a formação de pseudópodes
e a passagem do leucócito através da junção celular.
Regulação da abertura das junções celulares: A
PECAM-1 também participa na regulação da abertura
das junções celulares, permitindo que o leucócito
encontre um caminho mais fácil para atravessar o
endotélio.
-Após atravessar o endotélio, os leucócitos penetram
na membrana basal, provavelmente por secretarem
colagenases, e entram no tecido extravascular.
-As células, então, migram em direção ao gradiente
quimiotático criado pelas quimiocinas e por outros
quimioatraentes, acumulando-se no sítio extravascular
-Uma vez que os leucócitos (os neutrófilos e
monócitos) tenham sido recrutados para o local da
infecção ou morte celular, devem ser ativados para
realizar suas funções. As respostas desses leucócitos
consistem em (1) reconhecimento dos agentes
agressores pelos TLRs os quais geram sinais que (2)
ativam os leucócitos para a fagocitose e destroem os
agentes agressores.
Fagocitose
-A ativação leucocitária
- Reconhecimento de PAMPS, DAMPS, VAMPS
- Englobamento por meio da emissão de pseudópodes
-Destruição no interior de fagolisossomos pelas
espécies reativas de oxigenio e nitrogenio. M1, Clássico.
Os Receptores Fagocíticos
De manose, receptores scavenger e receptores para
várias opsoninas ligantes aos microrganismos
ingeridos. O receptor de manose dos macrófagos é
uma lectina que se liga aos resíduos terminais manose
e fucose de glicoproteínas e glicolipídios. A eficiência
da fagocitose é significativamente maior quando os
microrganismos são opsonizados por proteínas
específicas (opsoninas)para as quais os fagócitos
expressam receptores de alta afinidade. As principais
são os anticorpos IgG, o produto da quebra de C3b do
complemento e certas lectinas do plasma, sobretudo a
lectina ligante de manose, todas reconhecidas por
receptores específicos nos leucócitos. Pode ser
através de PAMPS ou DAMPS também, pelos toll-likes
Englobamento
- Após a ligação da partícula aos receptores do
fagócito, as extensões do citoplasma (pseudópodes)
fluem ao redor dela e a membrana plasmática se
fecha para formar uma vesícula (fagossomo) que
engloba a partícula. A formação e a extensão desses
pseudópodes dependem da rápida polimerização dos
filamentos de actina, que empurram a membrana
para frente.Cdc42, GTPASES
- Em seguida, o fagossomo se funde com o grânulo
lisossômico, resultando na liberação do conteúdo do
grânulo para dentro do fagolisossomo.
SNAREs (v-SNAREs e t-SNAREs) fagossomo e lisossomo,
proteínas presentes nas membranas do fagossomo e
do lisossomo, formam complexos que promovem a
aproximação e fusão das membranas dessas
organelas.
Destruição Intracelular deMicrorganismos e Resíduos
•A morte dos microrganismos é realizada pelas
espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies
reativas de nitrogênio, principalmente aquelas
derivadas do óxido nítrico (NO) estes destroem os
resíduos fagocitados.
⇒Espécies Reativas de Oxigênio:
- São produzidas pela rápida composição e ativação
de uma oxidase multicomponente a NADPH (também
chamada oxidase de fagócitos), que oxida a NADP+
(nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato) e, no
processo, reduz o oxigênio a um ânion superóxido (O2),
que é, então, convertido em peróxido de
hidrogênio(H2O2), predominantemente devido à
dismutação espontânea, ela por si só não, não é capaz de
destruir, de forma eficiente, os microrganismos.
Entretanto, os grânulos azurofílicos dos neutrófilos
contêm a enzima mieloperoxidase (MPO), que, na
presença de haletos como o Cl −, converte a H2O2 em
hipoclorito(OCL-2) que é um potente agente
antimicrobiano que destrói os microrganismos por
halogenação ou por oxidação das proteínas e lipídios.
O sistema de haletos H2O2 -MPO é o bactericida mais
eficiente dos neutrófilos. O H2O2 também é convertido
no radical hidroxila ( -OH), outro agente destrutivo
muito potente, esses radicais livres derivados do
oxigênio se ligam e modificam os lipídios e proteínas
das células, destruindo, dessa forma, as células como
microrganismos. Os radicais derivados do oxigênio
podem ser liberados extracelularmente dos leucócitos
após a exposição a microrganismos, quimiocinas ou
após um fagócito ser provocado. Essas EROs estão
ligadas ao dano tecidual acompanhado de
inflamação.
⇒ Óxido Nítrico
O ,induzível, iNOS, tipo envolvido na eliminação de
microrganismos, é induzido quando os macrófagos e
neutrófilos são ativados pelas citocinas ( IFN-γ) ou
produtos microbianos. Nos macrófagos, o NO reage
com o superóxido (02) para gerar o radical livre
altamente reativo peroxinitrito (ONOO- ). Esses radicais
livres derivados do nitrogênio, de maneira similar à
ERO, atacam e danificam os lipídios, proteínas e ácidos
nucleicos dos microrganismos e células hospedeiras.
Além de seu papel como substância microbicida, o NO
relaxa o músculo liso vascular e promove a
vasodilatação.
↠Enzimas Lisossômicas:
-Os neutrófilos têm dois principais tipos de grânulos.
Os grânulos menores específicos (ou secundários) contêm
lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina,
histaminase e fosfatase alcalina. Os grânulos azurófilos
maiores (ou primários) contêm mieloperoxidase, fatores
bactericidas (lizozima, defensinas). Ambos os tipos de
grânulos podem fundir-se com os vacúolos fagocíticos
contendo material ingerido, ou o conteúdo dos
grânulos pode ser liberado no espaço extracelular. As
proteases ácidas degradam bactérias e resíduos
dentro dos fagolisossomos, onde são acidificados por
bombas de prótons ligadas às membranas.
-Por causa dos efeitos destrutivos das enzimas
lisossômicas, a infiltração leucocítica inicial, se não for
controlada, eventualmente potencializa mais
inflamação e dano tecidual. Essas proteases nocivas,
entretanto, são mantidas sob controle por um sistema
de antiproteases no soro e nos fluidos teciduais. A
principal delas é a α1-antitripsina, que é o principal
inibidor da elastase de neutrófilo. Uma deficiência
desses inibidores pode levar à ação contínua das
proteases leucocitárias, como é o caso em pacientes
com deficiência de α1-antitripsina. Outros constituintes
microbicidas granulares
incluem as defensinas,
peptídeos dos grânulos
ricos em arginina
catiônica que são tóxicos
para os microrganismos.
As mais importantes
dentre essas células que ajudam na aguda são
aquelas que produzem a citocina Il-17 (as
assim-chamadas células TH17) que estimula a
secreção de quimiocinas que recrutam outros
leucócitos
Término da Resposta Inflamatória Aguda
-Autolimitada
-Os neutrófilos também têm meia-vida curta nos
tecidos, morrendo por apoptose dentro de poucas
horas após deixarem o sangue.
- Esses mecanismos de término ativo incluem um
interruptor do tipo de metabólito de ácido
araquidônico produzido, de leucotrienos
pró-inflamatórios a lipoxinas anti-inflamatórias, e a
liberação de citocinas anti-inflamatórias a IL-10.
Mediadores da Inflamação
-> Aminas vasoativas
Histamina :
-primeiros mediadores a serem liberados durante a
inflamação
-As fontes mais ricas de histamina são os mastócitos
normalmente presentes no tecido conjuntivo
adjacente aos vasos sanguíneos.
-também é encontrada nos basófilos do sangue e nas
plaquetas.
-Armazenada nos grânulos dos mastócitos e liberada
pela desgranulação em resposta a uma variedade de
estímulos, incluindo (1) lesão física, como trauma, calor;
(2) ligação de anticorpos aos mastócitos, que constitui
a base das reações alérgicas ; e (3) produtos do
complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e
C5a). Os anticorpos e produtos do complemento se
ligam a receptores específicos nos mastócitos,
desencadeando vias de sinalização que induzem a
rápida desgranulação. citocinas (IL-1, Il-8) também
podem deflagrar a liberação de histamina.
- Seus efeitos vasoativos são mediados principalmente
pela ligação a receptores chamados H1 nas células
endoteliais microvasculares.
Serotonina
-presente nas plaquetas e em certas células
neuroendócrinas, como naquelas do trato
gastrointestinal. atua como um neurotransmissor no
trato gastrointestinal. Também é um vasoconstritor
Citocinas e Quimiocinas
•Ativação endotelial: Tanto o TNF quanto a IL-1 agem
no endotélio de modo a induzir mudanças, chamadas
de ativação endotelial. Incluem aumento de expressão
das moléculas de adesão endotelial, E- e P- selectinas
e ligantes para integrinas de leucócitos; aumento na
produção de vários mediadores, incluindo outras
citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento e
eicosanóides; e aumento da atividade pró-coagulante
do endotélio.
• Ativação dos leucócitos e de outras células: O TNF
aumenta as respostas dos neutrófilos a outros
estímulos, como, por ex, a endotoxina bacteriana, e
incita a atividade microbicida dos macrófagos, em
parte ao induzir a produção de NO. A IL-1 ativa os
fibroblastos para a produção de colágeno e estimula a
proliferação de células sinoviais, além de outras
células mesenquimais. A IL-1 também estimula as
respostas TH17, o que, por sua vez, induz a inflamação
aguda.
• Resposta sistêmica da fase aguda: A IL-1 e o TNF
(IL-6) induzem as respostas sistêmicas de fase aguda
associadas com infecção ou lesão, incluindo a febre.
Também estão envolvidas na síndrome da sepse,
resultante da infecção bacteriana disseminada. O TNF
também regula o equilíbrio de energia ao promover a
mobilização de lipídios e proteína, além de suprimir o
apetite. Por esse motivo, a produção sustentada de TNF
contribui para a caquexia, estado patológico
caracterizado por perda de peso e anorexia que
acompanha algumas infecções crônicas e doenças
neoplásicas.
Quimiocinas
Na inflamação aguda: As quimiocinas inflamatórias
são aquelas cuja produção é induzida pelos
microrganismos e poroutros estímulos. Essas
quimiocinas estimulam a ligação dos leucócitos ao
endotélio ao aumentar a afinidade das integrinas
leucocitárias, estimulando ainda a migração
(quimiotaxia) dos leucócitos nos tecidos para o local
da infecção ou do dano tecidual.
Cascata do Ác. Aracdônico
-Pode ser adquirido naturalmente através da
alimentação gordurosa, ou endogenamente pela
oxidação do ácido linoleico.
- Armazenado em forma de fosfolipídios, da
membrana celular, aparecendo quando há um
estímulo agressor.
-Há a ação das FOSFOLIPASES, principalmente a A2, os
sinais bioquímicos envolvidos na ativação da
fosfolipase A2 incluem aumento do CA2+
citoplasmático e ativação de várias cinases em
resposta a estímulos externos, que são enzimas que
atuam sobre os fosfolipídios para convertê-los e liberar
esse ácido armazenado.
- Após liberado, ele é substrato para ação de dois
grupos de enzimas. As ciclo-oxigenases(COX) e as
lipo-oxigenases.(LOX). Todos os produtos são
mediadores expansivos ou controladores.
As Ciclo-oxigenases:
COX1: Constitutiva, todo tempo se produz para a
produção dos metabólitos do AA. Mesmo que não
tenha inflamação. Produz histamina.
COX2: Específica para inflamações em curso.
As duas gerammetabólitos como:
Prostaglandinas (PGs): Vasodilatadoras, capazes de
aumentar a permeabilidade vascular, envolvidas no
processo de geração de dor assim como as
bradicininas.
Prostaciclinas: Causam vasodilatação, inibem
agregação plaquetária. Para controlar a inflamação,
regulador da resposta.
Tromboxanos: São vasoconstritores, agregação
plaquetária.
As lipo-oxigenases:
-Produz os leucotrienos e as lipoxinas.
⇾Leucotrienos A e B: São relacionados com
quimiotaxia
⇾Leucotrienos C, D, E: São associados ao
broncoespasmo e ao aumento da vasodilatação.
↠Lipoxinas: reguladoras da inflamação. inibem
recrutamento, quimiotaxia.
Regulação e Inibição
AINEs (anti-inflamatórios não esteroides): como
aspirina e ibuprofeno, inibem as enzimas COX-1 e
COX-2, reduzindo a produção de prostaglandinas e,
assim, diminuindo a dor e a inflamação.
Corticosteroides: como a prednisona, inibem a
fosfolipase A2 e reduzem a expressão das enzimas COX
e LOX, bloqueando a cascata desde o início e
suprimindo a produção de todos os eicosanoides.
Resultados da inflamação aguda
Resolução completa: quando a lesão é eliminada ou
quando as células parenquimatosas danificadas
podem regenerar-se. A Resolução envolve a remoção
dos restos celulares e microrganismos pelos
macrófagos e a reabsorção do fluido de edema pelos
linfáticos.
Reparo pela substituição do tecido conjuntivo
(cicatrização ou fibrose).
Sinais da Inflamação
Calor aumento do fluxo sanguíneo
e do metabolismo local.
Rubor (vermelhidão) aumento do fluxo sanguíneo,
Vasodilatação.
Edema acúmulo de líquido nos
tecidos, aumento da
permeabilidade vascular e
migração de células
inflamatórias para o local.
Dor estimulação das terminações
nervosas pela liberação de
prostaglandinas e
bradicinina.
Perda de função Cicatrização
Diferenciar infecção de inflamação
Infecção
Oque é: A infecção é a invasão e multiplicação de
microrganismos patogênicos (bactérias, vírus, fungos
ou parasitas) em um organismo hospedeiro.
Causas:Causada por agentes externos, como
bactérias, vírus, fungos ou parasitas.
Exemplo: Uma infecção por bactéria Streptococcus
pneumoniae pode causar pneumonia.
Inflamação
Oque é: A inflamação é uma resposta imune natural
do organismo a uma agressão, seja ela causada por
um agente infeccioso, uma substância química, um
trauma físico ou até mesmo uma reação autoimune.
Causas: Pode ser causada por diversos fatores,
incluindo infecções, traumas, substâncias tóxicas,
reações alérgicas e doenças autoimunes.
Exemplo: Uma torção no tornozelo pode causar uma
inflamação local.
Padrõesmorfológicos
Inflamação Fibrinosa: Um exsudato fibrinoso se
desenvolve quando os extravasamentos vasculares
são grandes ou há um estímulo procoagulante local.
Inflamação Purulenta (Supurativa), Abscesso: A
inflamação purulenta é caracterizada pela produção
de pus, um exsudato constituído por neutrófilos, células
necróticas e líquido de edema.
Úlceras: é um defeito local, ou escavação, da
superfície de um órgão ou tecido que é produzido pela
destruição (descamação) de tecido necrótico
inflamado
Inflamação Serosa: é marcada pela exsudação de
fluidos pobres em células.
INFLAMAÇÃOCRÔNICA
-Pode ocorrer em resposta à persistência de um
estímulo;
- Infiltrado de células mononucleares(macrófagos e
linfócitos)
- Angiogênese
-Granuloma.
Causas
・Infecções persistentes por microrganismos que são
difíceis de eliminar, tais como micobactérias e certos
vírus, fungos e parasitas. Esses organismos frequentemente
estimulam uma reação imunológica chamada de hipersensibilidade
do tipo tardia. Em outros casos, uma inflamação aguda
não resolvida pode progredir para uma inflamação
crônica, como ocorre na infecção bacteriana aguda
pulmonar, que evolui para um abscesso crônico.
• Doenças de hipersensibilidade: A Inflamação crônica
desempenha papel relevante no grupo de doenças
que são causadas pela ativação excessiva ou
inapropriada do sistema imunológico. Certas
circunstâncias, as reações imunológicas se
desenvolvem contra os tecidos do próprio indivíduo,
levando às doenças autoimunes. Nessas doenças, os
autoantígenos estimulam uma reação imunológica
autoperpetuante que resulta em dano tecidual crônico
e inflamação; exemplos de tais doenças são artrite
reumatoide e esclerose múltipla. Em outros casos é o
resultado de respostas imunológicas não reguladas
contra microrganismos, como na doença intestinal
inflamatória, como asma brônquica. Tais doenças
podem mostrar padrões morfológicos de inflamação
aguda e crônica misturados porque são
caracterizadas por episódios repetidos de inflamação.
A Fibrose pode dominar os estádios tardios.
• Exposição prolongada a agentes potencialmente
tóxicos, tanto exógenos/endógenos. Um exemplo de
agente exógeno é a partícula de sílica, um material
inanimado não degradável que, quando inalado por
períodos prolongados, resulta em uma doença
inflamatória pulmonar chamada silicose. A
Aterosclerose é um processo inflamatório crônico da
parede arterial induzido, em parte, pela excessiva
produção e deposição tecidual de colesterol endógeno
e outros lipídios.
CaracterísticasMorfológicas
• Infiltração com células mononucleares(macrófagos,
linfócitos e plasmócitos).
• Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor
persistente ou pelas células inflamatórias
• Tentativas de reparo pela substituição do tecido
danificado p tecido conjuntivo, realizadas pela
proliferação de pequenos vasos sanguíneos
(angiogênese) e, em particular, fibrose.
Células
● Ativação clássica dosmacrófagosM1
-Induzida p/ produtos microbianos como a endotoxina
-se liga aos TLRs;
-Por sinais derivados de células T, IFN-y
-Produzem NO e ERO, além de suprarregular as
enzimas lisossômicas, aumenta a habilidade de
eliminar organismos ingeridos e secretar citocinas que
estimulam a inflamação.
•Ativação alternativa dosmacrófagos
-Induzida por citocinas além do IFN-γ, como a IL-4 e a
IL-13;
-reparo tecidual．
•Linfócitos
-TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os
macrófagos pela via clássica.
-TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam
eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de
ativação de macrófagos.
-TH17 secretam IL-17 e outras citocinas, que induzem a
secreção de quimiocinas responsáveis pelo
recrutamento de neutrófilos na reação.
Relação linfócitos emacrófagos
-Os macrófagos exibem antígenos para células T,
moléculas expressas na membrana (chamadas
coestimuladores) que ativam as células T e produzem
citocinas (IL-12 e outras) e também estimulam as
respostas das células T. Os linfócitos T ativados, por sua
vez, produzem citocinas que recrutam e ativam
macrófagos, promovendo mais apresentação de
antígenos e secreção de citocinas. O resultado é um
ciclo de reações celulares que alimentam e sustentam
a inflamação crônica.
Hipersensibilidade
-As reações imunológicas danosas.
-Esse termo surgiu da ideiade que indivíduos que já
foram expostos a um antígeno manifestam reações
detectáveis àquele antígeno e são, portanto, ditos
sensibilizados. A Hipersensibilidade implica uma
reação excessiva ou danosa a um antígeno.
PODEM SER:
•Desencadeadas por antígenos ambientais exógenos:
O homem vive em um ambiente repleto de
substâncias capazes de suscitar respostas
imunológicas, (poeira, no pólen, em alimentos, medicamentos,
microrganismos e vários componentes químicos). Algumas das
reações mais comuns aos antígenos ambientais formam o grupo de
doenças conhecido como alergia
•Geralmente resulta de um desequilíbrio entre os
mecanismos efetores das respostas imunológicas e os
mecanismos de controle que servem normalmente
para limitar tais respostas.
Tipos:
Hipersensibilidade tipo 1 (Imediata/alérgica)
- Rápida, em indivíduos previamente sensibilizados.
‘’Bomba relógio’’.
-Impulsionada pela ligação de um antígeno ao
anticorpo IgE da superfície dos mastócitos. São
chamadas de alergias e os antígenos que induzem de
alérgenos.
-Sistêmica: ocorre mais frequentemente após injeção
de um antígeno em alguém sensibilizado (ferrão de
abelha). Mas pode ocorrer após a ingestão de
antígenos (alérgenos do amendoim). Algumas vezes
em minutos o paciente entra em estado de choque,
que pode ser fatal.
-Podem assumir a forma de erupções cutâneas
localizadas ou bolhas (alergia cutânea, urticária),
descarga nasal e conjuntival (rinite e conjuntivite
alérgicas), febre do feno, asma brônquica ou
gastroenterite alérgica (alergia alimentar).
-Caracteriza-se por vasodilatação, extravasamento
vascular e, dependendo da localização, espasmo
muscular liso ou secreções glandulares,
-evidentes minutos após a exposição e retrocedem em
poucas horas.
⇾segunda reação de fase tardia
-2 a 24 horas depois sem exposição adicional ao
antígeno, e que pode durar vários dias. Essa reação de
fase tardia se caracteriza por infiltração dos tecidos
com eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monócitos e
células T CD4+, bem como por destruição tecidual,
tipicamente sob a forma de lesão celular epitelial da
mucosa.
-A maioria das desordens por hipersensibilidade
imediata é causada por respostas TH2 excessivas e
essas células possuem um papel fundamental por
estimular a produção de IgE e promover a inflamação.
1- Apresentação do antígeno às células T auxiliares
CD4+ naive, provavelmente por células dendríticas que
capturam o antígeno do seu local de entrada
2-Em resposta ao antígeno e a outros estímulos,
incluindo citocinas como a IL-4 e a IL-13 produzidas no
local, as células T diferenciam-se em células TH2.
-As células TH2 recém-criadas produzem uma série de
citocinas como consequência do encontro com um
antígeno; como mencionado, as citocinas
sinalizadoras desse subgrupo são a IL-4, IL-5 e IL-13.
-A IL-4 age nas células B estimulando a troca de
classe para a IgE e promove o desenvolvimento de
mais células TH2. A IL-5 está envolvida no
desenvolvimento e na ativação dos eosinófilos, os
quais são importantes efetores da hipersensibilidade
tipo I. A IL-3 aumenta a produção de IgE e age nas
células epiteliais estimulando a secreção do muco.
-as células TH2 produzem quimiocinas (IL-5, CCL11 ,
CCL17) que atraem mais células TH2, bem como outros
leucócitos, para o local da reação.
Sensibilização e ativação demastócitos
-são ativados por ligação cruzada de alta afinidade a
receptores Fc da IgE; além disso, os mastócitos
também podem ser ativados por vários outros
estímulos, como os componentes do complemento
C5a e C3a, que atuam através da ligação a receptores
na membrana dos mastócitos. Outros secretagogos
dos mastócitos incluem algumas quimiocinas (p. ex.,
IL-8).
-Os mastócitos e basófilos expressam um receptor de
alta afinidade, chamado FcRI, que é específico para a
porção Fc da IgE e, portanto, liga-se avidamente aos
anticorpos IgE. Mastócitos revestidos por IgE são ditos
sensibilizados, pois são sensíveis ao encontro
subsequente com o antígeno específico , resultando na
liberação de um arsenal de mediadores potentes
responsáveis pelos aspectos clínicos das reações de
hipersensibilidade imediata.
Mediadores Pré-formados:
Aminas vasoativas
Enzimas: na matriz dos grânulos e incluem proteases
neutras (quimase, triptase) e várias hidrolases ácidas.
causam dano tecidual e levam à produção de cininas
e de componentes do complemento ativados (p. ex.,
C3a), através da atuação sobre suas proteínas
precursoras.
Proteoglicanas: heparina, anticoagulante bem
conhecido, e o sulfato de condroitina. As
proteoglicanas servem para empacotar e armazenar
as aminas nos grânulos.
Mediadores Lipídicos
Leucotrienos: C4 e D4 são os agentes vasoativos e
espasmódicos conhecidos mais potentes
• Prostaglandina D2: causa intenso broncospasmo,
bem como aumento da secreção de muco.
Hipersensibilidade Tipo II:
-Conhecida como citotoxicidade mediada por
anticorpos, ocorre quando anticorpos (IgM ou IgG) se
ligam a antígenos presentes na superfície celular ou na
matriz extracelular. Essa ligação desencadeia uma
série de eventos que podem levar à destruição celular,
inflamação ou disfunção celular.
Mecanismos de Dano:
-Fagocitose: Células revestidas por anticorpos são
reconhecidas e fagocitadas por células como
macrófagos e neutrófilos.
-Ativação do Complemento: A ligação de anticorpos à
célula ativa o sistema complemento, levando à
formação do complexo de ataque à membrana e à lise
celular.
-Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos
(ADCC): Células NK e macrófagos, ao se ligarem aos
anticorpos que revestem a célula alvo, induzem a sua
morte.
-Inflamação: A deposição de anticorpos em tecidos
ativa o complemento, gerando substâncias que
recrutam leucócitos e causam danos teciduais.
-Disfunção Celular: Anticorpos podem se ligar a
receptores celulares, interferindo em suas funções sem
necessariamente causar a morte da célula. Ex:
miastenia grave, anticorpos reagem com receptores
de acetilcolina nas placas motoras terminais dos
músculos esqueléticos, bloqueiam a transmissão
neuromuscular e, como consequência, causam
fraqueza muscular.
Hipersensibilidade Tipo III:
- conhecida como hipersensibilidade mediada por
imunocomplexos, ocorre quando anticorpos se ligam
a antígenos solúveis, formando complexos imunes que
se depositam em tecidos, desencadeando uma
resposta inflamatória.
Mecanismo:
-Formação de Imunocomplexos: Antígenos se ligam a
anticorpos na circulação, formando complexos
imunes.
-Deposição: Os complexos se depositam em tecidos,
principalmente em locais de alta pressão como rins,
articulações e pequenos vasos sanguíneos.
-Inflamação: A deposição dos complexos ativa o
complemento, atraindo leucócitos para o local e
causando danos teciduais.
Doenças Associadas:
● Doença do soro: Resposta a grandes
quantidades de soro estranho.
● Lúpus eritematoso sistêmico: Doença
autoimune com formação de autoanticorpos.
● Glomerulonefrite: Inflamação nos glomérulos
renais.
● Artrite: Inflamação nas articulações.
● Vasculite: Inflamação nos vasos sanguíneos.
Características:
● Sistêmica: Afeta diversos órgãos.
● Aguda ou crônica: Depende da exposição ao
antígeno.
● Mediada por complemento: O complemento
desempenha papel crucial na inflamação.
Reação de Arthus:
Localizada: Ocorre em um local específico de
injeção do antígeno.
● Vasculite aguda: Causa necrose tecidual. À medida
que o antígeno se difunde na parede vascular, ele
se liga ao anticorpo pré-formado e grandes
imunocomplexos são formados localmente. Esses
complexos precipitam-se nas paredes dos vasos,
causam necrose fibrinoide, e a trombose
superposta piora a lesão isquêmica.
Hipersensibilidade Tipo IV (Mediada por Células T)
-é uma resposta imune tardia mediada por células T,
principalmente células T CD4+ e CD8+. Diferentemente
dos tipos I, II e III, que são mediados por anticorpos, a
hipersensibilidade tipo IV envolve uma resposta celular
direta contra antígenos.
Mecanismo:
-Ativação de Células T: As células T CD4+ reconhecem
antígenos apresentados por células apresentadoras
de antígenos (APCs) e se diferenciam em células T
efetoras,como TH1 e TH17.
-Produção de Citocinas: As células T efetoras
produzem citocinas que recrutam e ativam outras
células inflamatórias, como macrófagos e neutrófilos.
-Inflamação: A inflamação resultante causa danos
teciduais.
-Citotoxicidade: As células T CD8+ podemmatar
diretamente as células infectadas ou anormais.
Tipos de Resposta:
-Hipersensibilidade do tipo retardado (DTH):
Caracterizada por uma reação cutânea tardia,
mediada principalmente por células TH1 e macrófagos.
-Inflamaçãomediada por células TH17: Envolve o
recrutamento de neutrófilos e é importante em
algumas doenças autoimunes.
-Citotoxicidademediada por células T CD8+: As
células T CD8+ matam células infectadas ou tumorais.
Intolerância vs. Alergia
Intolerância Alimentar
● O que é: A intolerância ocorre quando o
organismo não consegue digerir
completamente um determinado alimento,
geralmente por falta de uma enzima
específica.
● Causas: A causa mais comum de intolerância
é a deficiência da enzima lactase, responsável
por digerir a lactose presente no leite e
derivados.
-Ocorre quando o organismo não possui as enzimas
necessárias para digerir completamente um alimento.
Por exemplo, na intolerância à lactose, o corpo não
produz a enzima lactase, responsável por quebrar o
açúcar do leite. Os sintomas geralmente são
gastrointestinais e aparecem horas após a ingestão do
alimento.
Alergia Alimentar
● O que é: A alergia é uma reação exagerada do
sistema imunológico a um alimento específico.
O organismo identifica erroneamente uma
proteína presente no alimento como uma
substância nociva e produz anticorpos para
combatê-la.
● Causas: A alergia é desencadeada por
proteínas presentes em alimentos como leite,
ovos, amendoim, frutos do mar, trigo e soja.
É uma reação exagerada do sistema imunológico a
uma substância (alérgeno), como um alimento, pólen
ou picada de inseto. O organismo produz anticorpos
contra o alérgeno, desencadeando uma resposta
inflamatória que pode afetar diversos órgãos. Os
sintomas podem variar desde leves (como coceira e
urticária) até graves (como anafilaxia), e podem
aparecer rapidamente após a exposição ao alérgeno.
Autoimunidade é uma condição em que o sistema
imunológico ataca as próprias células do organismo,
por engano. Hipersensibilidade é uma resposta imune
exagerada a um antígeno, seja ele externo ou interno.
Aalergia é umexemplo clássico de hipersensibilidade
imediata (tipo I). Quando uma pessoa alérgica entra
em contato com um alérgeno, o sistema imunológico
libera histamina e outras substâncias que causam os
sintomas característicos da alergia.
Hipersensibilidade tipo II: Os autoanticorpos atacam
células do próprio organismo, como ocorre em
doenças como a anemia hemolítica autoimune.
Hipersensibilidade tipo III: A formação de
imunocomplexos (combinação de antígenos e
anticorpos) pode levar a inflamação e danos teciduais,
como na glomerulonefrite.
Hipersensibilidade tipo IV: Mediada por células T, essa
reação envolve a destruição de células do próprio
organismo por linfócitos T autorreativos, como ocorre
na esclerose múltipla.
Antígeno
-Definição: Um antígeno é qualquer substância que o
sistema imunológico reconhece como estranha e
contra a qual ele pode gerar uma resposta imune.
-Função: Os antígenos estimulam a produção de
anticorpos e a ativação de células T, desencadeando
uma resposta imune.
-Exemplos: Bactérias, vírus, pólen, células de outros
organismos.
Alérgeno
-Definição: Um alérgeno é um tipo específico de
antígeno que desencadeia uma reação alérgica.
-Características: Alérgenos são geralmente proteínas
ou partes de proteínas que o sistema imunológico de
pessoas alérgicas reconhece como perigosas, mesmo
que sejam inofensivas para a maioria das pessoas.
-Resposta: A exposição a um alérgeno leva à
produção de anticorpos IgE, que desencadeiam uma
série de reações inflamatórias, causando os sintomas
da alergia.
-Exemplos: Pólen, pelos de animais, ácaros, alimentos
como amendoim e frutos do mar.
Alergênico
-Definição: O termo "alergênico" é frequentemente
usado como sinônimo de "alérgeno", referindo-se a
uma substância que causa alergia.
-Nuança: Às vezes, "alergênico" pode ser usado para
descrever a capacidade de uma substância de causar
alergia, ou seja, sua potência alergênica.